Mitocondria

Mitocondria

El origen de las mitocondrias está apoyado en la teoría de que una célula procariota se fusionó en un momento de la evolución con otra célula procariota o eucariota.

Sus fundamentos están basados en que las bacterias y las mitocondrias tienen mucho en común, tales como el tamaño, la estructura, componentes de su membrana y la forma en que producen energía, etc.

Las mitocondrias poseen su propio ADN y están recubiertas por su propia membrana.

El código genético del ADN mitocondrial  suele ser diferente al código genético del ADN nuclear.

Función

Captación y liberación de iones de calcio

Síntesis de sustancias

Generación de moléculas de ATP

Está conformada por:

Una membrana externa

Espacio intermembrana

Una membrana interna

Crestas

Matriz mitocondrial

Membrana mitocondrial interna se encuentra subdividida en: membrana limitante interna y crestas

Membrana limitante interna: importa proteínas mitocondriales

Crestas: ayudan en la respiración aeróbica, formación de ATP y ayudan a incrementar las áreas de la superficie.

Espacio intermembrana: tiene la misma composición que el citoplasma de una célula, y sus proteínas son conocidas por su participación en la muerte celular.

Matriz mitocondrial

Contiene: ribosomas, moléculas de DNA (las mitocondrias tienen su propio material genético) y codifican 24 RNA.

Transporte de lípidos y proteínas en la mitocondria

El piruvato y los ácidos grasos se transportan desde el citosol a las mitocondrias a través de la membrana mitocondria externa.

Se transforman en acetil coenzima A (acetil CoA) en la matriz mitocondrial por acción de las enzimas del ciclo del ácido cítrico. De modo que la célula libera CO2 como desecho metabólico.

La translocasa de la membrana mitocondrial externa (TOM) constituye la vía habitual de entrada de proteínas precursoras codificadas por genes del núcleo celular.

Captación de proteínas en las mitocondrias

Existen cuatro compartimientos a los cuales pueden llegar las proteínas:

OMM

IMM

Espacio intermembranoso

Matriz

Las proteínas mitocondriales cuentan con una secuencia directriz removible, llamada presecuencia situada en el extremo N de la molécula.

Esta presecuencia comprende varios residuos con carga positiva en una cara de la hélice y residuos hidrófobos en la cara contraria.

Importancia de las coenzimas reducidas en la formación de ATP

En la membrana interna de la mitocondria las coenzimas reducidas son utilizadas en la Cadena Transportadora de Electrones y fosforilación oxidativa para la producción de ATP.

Lanzadera de Malato-Asparatato y Fosfato de glicerol

Cadena Transportadora de Electrones y Fosforilación Oxidativa

Perspectiva Humana

La contracción muscular requiere grandes cantidades de energía, por lo que en la contracción máxima la velocidad de hidrólisis de ATP aumenta hasta 100 veces.

Metabolismo Anaeróbico:

Se realiza por medio del Ciclo de Cori

La formación de ácido láctico provoca un descenso del pH (7-6.3) del tejido muscular.

Metabolismo Aeróbico

Se realiza por medio de la oxidación de la glucosa

Una vez que se degradan las reservas de glucógeno, continúa con el catabolismo de los ácidos grasos provenientes del tejido adiposo.

Transporte de Electrones

Las enzimas deshidrogenasas transfieres electrones de sustratos a coenzimas

Ciclo de Krebs 5 y reacciones que se llevan a cabo por hidrolasas

Generan NADH: Isocitrato DH, α-cetoglutarato DH y Malato DH

Genera FADH2: Succinato DH

Electrones de alta energía unidos al NADH y FADH2 son transferidos por acarreadores específicos de electrones que conforman la Cadena Transportadora de Electrones.

Tipos de Portadores de Electrones

Flavoproteínas

Polipéptido unido con fuerza a un FAD

Es capaz de aceptar y donar 2 electrones y 2 protones

La deshigrogenasa de NADH y Succinato DH, son las principales flavoproteínas

Citocromos

Proteínas con grupos prostéticos hemo

Existen citocromos a, b y c

Tres átomos de cobre

Pertenecen al complejo proteínico de la membrana interna

Aceptan y donan un electrón dependiendo del estado.

Ubiquinona

Molécula liposoluble con una cadena hidrófoba larga compuesta de unidades isoprenoides de 5 carbonos.

Pueden aceptar y donar 2 protones y 2 electrones

Proteínas con Hierro y Azufre

Los núcleos llegan a tener 2-4 átomos de hierro y azufre

Es capaz de aceptar y donar un electrón

Se han identificado >12 centros de hierro-azufre diferentes en la mitocondrias

Complejos Transportadores de Electrones

Complejo I – Deshidrogenasa de NADH

Puerta de entrada a la Cadena Transportadora de Electrones

Transferencia de un par de electrones del NADH a la Ubiquinona para formar Ubiquinol

Conglomerado enorme en forma de “L”, contiene 45 subunidades diferentes y presenta una masa molecular de 1 millón Da.

Los componentes para la transferencia de los electrones están dentro del segmento hidrófilo

Los electrones se transfieren por 7 centros de hierro-azufre

Los electrones se transfieren a una molécula de ubiquinona

Se acompaña con 4 protones desde la matriz al espacio intermembranal.

Complejo ll (Deshidrogenasa de Succinato)

Está formado por cuatro polipéptidos: dos subunidades hidrófobas que fijan la proteína a la membrana y dos subunidades hidrófilas que comprenden la enzima del TCA.

Suministra una vía para alimentar al FAD y la ubiquinona con electrones de baja energía.

Se mueven los electrones a través de 3 cúmulos de hierro azufre.

También tiene un grupo hemo, el cual atrae a los electrones que se han escapado

No se acompaña de translocación de protones

Complejo lll (Citocromo bc1)

Transferencia de electrones del ubiquinol al citocromo c.

Se bombean 4 protones por cada 2 electrones que pasan por el complejo lll.

Dos protones provienen de la molécula de ubiquinol que ingreso al complejo y dos se retiran de la matriz como parte de la segunda molécula de ubiquinol.

Complejo lV (Oxidasa de citocromo c)

El paso final en el transporte de electrones en una mitocondria es la transferencia de dichas partículas del citocromo  c reducido al oxigeno

El complejo IV o citocromo c oxidasa;  capta cuatro electrones de las cuatro moléculas de citocromo c y se transfieren al oxígeno (O2), para producir dos moléculas de agua (H2O).

 Al mismo tiempo, se translocan cuatro protones al espacio intermembrana, por los cuatro electrones.

Además "desaparecen" de la matriz 2 protones que forman parte del H2O.

Translocación de protones y establecimiento de la fuerza protón-motriz

La translocación de protones a través de la membrana interna es electrogénica porque aumenta la cantidad de cargas positivas en el espacio intermembrana y el citosol e incrementa la cantidad de cargas negativas dentro de la matriz.

Hay dos componentes del gradiente de protones que deben considerarse

.-La diferencia de concentraciones de iones de hidrogeno entre un lado de la membrana y el otro.

.-El voltaje, que se produce por la separación de carga a través de la membrana. Un gradiente tienen un componente de concentración químico y el otro eléctrico a esto se le denomina gradiente electroquímico

La energía de ambos componentes del gradiente se expresa como fuerza protón-matriz que se mide en mini voltios.

La contribución del potencial eléctrico a la fuerza protón-matriz comparada con la participación del gradiente pH depende de la permeabilidad de la membrana interna.

Por ejemplo en el movimiento de protones hacia el exterior durante el transporte de electrones se acompaña con carga negativa.

Para que se mantenga una fuerza protón matriz es necesario que la membrana mitocondrial interna permanezca impermeable a los protones.

De lo contrario el gradiente establecido se disipa debido al escape de protones de regreso a la matriz, lo que conduce la liberación de energía en forma de calor.

Mecanismo para la formación de ATP

En el año de 1960 Humberto Fernández Moran descubrió una capa de esferas unidas mediante tallos a la cara interior de la membrana interna

Efrain Racker: aisló las esferas de la membrana interna a las que llamo F1 y se comportaban como una ATPasa.

Si se considera que la hidrolisis del ATP es la reacción inversa a su formación, la función de las esferas F1 se torna más evidente, contiene el sitio catalítico en el que ocurre por lo general la formación de ATP:

1.- Las enzimas no afectan la constante de equilibrio de la reacción que catalizan

2.- Las enzimas son capaces de  catalizar las reacciones en ambos sentidos

Estructura de la sintasa de ATP

ATP (Adenosina Trifosfato) es la principal molécula de la que obtienen y almacenan energía los seres vivos. La degradación a ADP y fosfato inorgánico del ATP genera energía que los enzimas del organismo aprovechan para realizar las funciones que requieren un aporte energético.

La enzima encargada de sintetizar esta molécula en las células se denomina ATP sintasa. Normalmente al romper moléculas complejas se libera energía en forma de protones que la ATP sintasa aprovecha para generar ATP, que será almacenado para su uso posterior

La ATP sintasa es un complejo grande, de unos 371 KDa, formada por varias subunidades divididas entre la unidad bombeadora de protones, H+, llamada F0 que se encuentra en la membrana y la unidad catalítica F1 en el citoplasma o en el lumen del orgánulo.

-           La unidad catalítica, F1, está formada a su vez por 5 tipos de subunidades. Las 3 subunidades alfa y las 3 beta pertenecen a la familia de las NTPasas (proteínas de formación de bases trifosfatos).

Las subunidades alfa y las beta son las encargadas de unir el ADP y el fosfato inorgánico, aunque en la ATP sintasa tan solo las subunidades beta participan en la catálisis del ATP. Las 3 subunidades beta se generan a partir de 3 genes diferentes, aunque las cadenas de aminoácidos son equivalentes.

 Además la subunidad catalítica cuenta con una subunidad gamma, una delta y una épsilon. Las subunidades gamma y épsilon anclan F1 a F0, formando un tallo.

Además la subunidad gamma es la encargada de la rotación de la unidad sintetizadora, con lo que modifica a la subunidad beta para que acepte ADP.

Fundamento de la formación de ATP según el mecanismo de cambio de unión

1.- La energía liberada por el movimiento de los protones no se usa para impulsar la fosforilacion del ADP  en forma directa, sino que se emplea para cambiar la afinidad de unión del sitio activo por el producto

2.-  Cada sitio activo adquiere de manera sucesiva tres diferentes conformaciones con afinidades distintas por los sustratos y los productos.

3.- El ATP se sintetiza por catálisis rotatoria, en la que una parte de ATP sintasa gira con respecto a otra parte.

Funciones de la fuerza protón-motriz además de la síntesis de ATP

1.-Promueve la captación de ADP y P i en las mitocondrias a cambio de ATP e H+

2.-Puede usarse como fuente de energía para atraer iones de calcio

3.-Impulsa los eventos que inducen la función mitocondrial

4.-Hace que polipéptidos entren a la mitocondria desde la matriz

Reproducción mitocondrial

Existen pruebas de que las mitocondrias se reproducen antes de la mitosis para responder al aumento de las necesidades metabólicas de la célula y para sustituir a mitocondrias viejas, que terminan siendo degradadas en citolisosomas.

La composición de la membrana mitocondrial externa es más parecida a la del retículo endoplasmático, mientras que la interna se parece más a la membrana plasmática de las células procariotas.

Los componentes de la matriz mitocondrial son mucho más semejantes a los del citoplasma de las células procariotas que a los del citoplasma de las células eucariotas.

La cadena transportadora de electrones y la ATP sintetasa de la membrana interna y crestas mitocondriales tienen su equivalente en el mesosoma bacteriano.

Las mitocondrias de células eucariotas muy diferentes entre sí contienen en su membrana proteínas de antígenos en común.

Importancia clínica: Herencia mitocondrial

Las mitocondrias se transfieren a través de la madre. Las enfermedades mitocondriales pueden afectar tanto a hombres como a mujeres, aunque los primeros no pueden transmitirlas

Epilepsia mioclónica con fibras rojas rasgadas (MERRF)

 La MERRF se debe a una mutación puntual de un gen del cromosoma mitocondrial que codifica ARNt para lisina. La anomalía en el ARNt altera la síntesis de las proteínas implicadas en el transporte de electrones y la producción de ATP.

Neuropatía óptica hereditaria de Leber (LHON)

La enfermedad se restringe al ojo. Los pacientes afectados presentan una pérdida súbita de visión en la segunda o la tercera década de la vida.

Síndrome médula-páncreas de Pearson

  Anemia y miopatía mitocondrial observadas durante la infancia.

Leber

Entre los 18 y los 30 años se observa con frecuencia una pérdida de visión central aguda o subaguda, brusca e indolora.

Afecta a ambos ojos simultáneamente o de forma secuencial, con pérdida de visión en el segundo ojo semanas o meses después.

También pueden darse otros signos neurológicos.

 Estas anomalías se conocen como Leber "plus", e incluyen trastornos motores, distonía, temblor postural y ataxia cerebelosa.

Pearson

Disturbio mitocondrial congénito, de carácter raro, que se da normalmente como consecuencia de un rearreglo del ADN mitocondrial o también pero menos frecuentemente por causa de mutaciones. Se caracteriza por una anemia sideroblástica refractaria, vacuolización de los precursores de la médula ósea y disfunción exocrina del páncreas.

Barth

Causado por mutaciones en el gen TAZ (tafazzin; Xq28) que codifica la aciltransferasa Taz1p implicada en el metabolismo de la cardiolipina, un fosfolípido muy importante de las membranas mitocondriales internas, por lo tanto compromete a la estructura mitocondrial o la función de la cadena respiratoria.

Síndrome de Leigh

Síntomas son la falta de succión en los bebés y la pérdida de control de la cabeza y de los movimientos voluntarios.

Pérdida de apetito, vómitos, irritabilidad, llanto continuo y convulsiones.

Si la enfermedad progresa, los síntomas incluyen debilidad generalizada, falta de tono muscular, espasticidad, trastornos del movimiento, incapacidad para coordinar el equilibrio.

Se puede clasificar en:

ADN mitocondrial o Síndrome de Leigh de transmisión (o herencia) materna

ADN nuclear: causada por una mutación en el ADN nuclear, y sub-dividido de acuerdo al modo de herencia y del gen mutado en la forma con herencia autosómica recesiva y la forma con herencia ligada al cromosoma X.

Síndrome de Kearns-Sayre

Síntomas: sordera bilateral neurosensorial, las afectaciones cardiacas, las afectaciones del sistema nervioso central, la miopatía del músculo esquelético, los desórdenes intestinales y endocrinos y el fallo renal.

Causado por delaciones de grandes fragmentos de ADN mitocondrial (ADNmt), resultando en la pérdida de genes involucrados en la ruta de señalización de la fosforilación oxidativa.

Tratamiento: colocación de un marcapasos, proporcionar audífonos. El suplemento con coenzima Q10 ha resultado ser beneficioso en algunos casos. Las manifestaciones oftalmológicas se pueden tratar quirúrgicamente

Encefalopatía Mitocondrial

Herencia: La mutación 3271T> C del gen ARNt Leu

Síntomas: cefaleas con vómitos y, en ocasiones, signos de pseudoapoplejía, como confusión, hemiparesia y hemianopsia.

A menudo se producen en pacientes con síntomas crónicos como debilidad muscular, sordera, diabetes, baja estatura, miocardiopatía.

No existe ningún tratamiento que hasta hoy haya sido exitoso

Bibliografía

Gerald Karp, Biología celular y molecular, MC Graw Hill Education, México, 2014, pag: 178-207